Městečko Manětín, které bývalo jednou ze zastávek na někdejší zemské stezce z Prahy do Chebu, je poprvé připomínáno v roce 1169. Tehdy zdejší újezd daroval král Vladislav II. řádu pražských johanitů, kteří si v roce 1235 na králi vymohli udělení práva soudu a hradeb. Tehdy byla v prostoru západní části dnešního zámku vystavěna tvrz a klášter.
Roku 1420 dal král Zikmund Lucemburský zdejší panství do zástavy Bohuslavu ze Švamberka, který se nejprve stavěl proti husitům, ale nakonec se přiklonil na jejich stranu. Panství později převzal jeho bratr Hynek Krušina ze Švamberka, po němž panství převzal jeho syn Bohuslav. Ten byl nepřítelem krále Jiřího z Poděbrad a podnikal s křižáky ničivé výpady na území západních Čech. V roce 1483 Bohuslav od řádu johanitů dědičně odkoupil celé panství a rod Švamberků je vlastnil až do roku 1544. Další majitelé panství střídali častěji. Za panování rodu Hrobčických v letech 1560–1617 byl postaven na místě původní tvrze renesanční zámek.
V průběhu třicetileté války panství připadlo Ester Lažanské s manželem Jiřím Mitrovským z Nemyšle, který provedl násilnou rekatolizaci obyvatelstva. V roce 1625 se proti němu vzbouřili poddaní a obléhali zámek. Mitrovského osvobodilo až přivolané vojsko z Plzně.
18. století znamenal pro Manětín stavební rozkvět po velkém požáru města v roce 1712. Při tomto požáru shořel zámek, kostel, škola a polovina města. Krátce po požáru nechal tehdejší majitel Václav Josef Lažanský vyhořelý zámek barokně přestavět podle plánů architekta Tomáše Hafeneckra. V barokním rozvoji města pokračovali manželka a syn Václava Josefa, nechali zde tvořit malíře Petra Brandla a F. K. Bentuma, architekty J. B. Santiniho a J. J. Hesse, sochaře Š. Borovce a J. Herschera a hudebního skladatele Jana Josefa Brixiho.
Po zrušení roboty v roce 1850 byl založen nový soudní okres Manětín.
Není bez zajímavosti, že po Mnichovské dohodě se stal Manětín poslední českou obcí, která nebyla přičleněna k Německu. Osvobození proběhlo 7. května 1945 americkou armádou. Nástup komunismu přinesl správní reformu a od roku 1949 se stal Manětín součástí okresu Plasy, od roku 1960 pak patří do okresu Plzeň-sever.
V současnosti žije v Manětíně, který je městskou památkovou zónou, asi 1200 obyvatel.