První zmínku o Litomyšli najdeme v Kosmově kronice české a vztahuje se k roku 981. V té době zde stával strážní hrad střežící panství Slavníkovců a nedalekou obchodní cestu.
Připomeňme si některé důležité mezníky historie města.
Po vyvraždění Slavníkovců v roce 995 přešlo území do rukou Přemyslovců.
V polovině 12. století olomoucký biskup Jindřich Zdík pozval do Litomyšle řád premonstrátů a založil zde roku 1145 premonstrátský klášter Olivetská hora. V roce 1259 byla Litomyšl povýšena na město. V roce 1344 založil Karel IV. biskupství litomyšlské.
Husité město napadli v letech 1421 a 1425. Město poškodili také kvůli účasti Jana Železného na Kostnickém koncilu. Král Zikmund svěřil panství Kostkům z Postupic, ti na svém panství podporovali Jednotu bratrskou i přistěhovalectví. V jejich době byla v Litomyšli postavena nová čtvrť Nové Město. Za účast ve stavovském odboji jim však bylo panství roku 1547 zabaveno.
Jeho dalšími majiteli se stali Pernštejnové. Vratislav II. z Pernštejna nechal postavit litomyšlský zámek. Roku 1649 prodali Pernštejnové panství Trauttmansdorffům. Díky sňatku se dostalo do vlastnictví Valdštejn-Vartemberkům, posledními majiteli byli pak po roce 1855 Thurn-Taxisové.
V 19. století město pozbylo svého dřívějšího hospodářského významu, zejména díky vzdálené železnici. Věhlasné bývalo zdejší piaristické gymnázium a pobývala zde řada významných osobností, kupříkladu Božena Němcová nebo Alois Jirásek.
Ve 20. století se město rozrostlo nejprve o vilové čtvrtě, v 70. a 80. letech pak o sídliště na jižním okraji města. Na přelomu tisíciletí se stalo známým podporou výstavby moderní architektury.
V současnosti žije v městě na samém východě Čech přes 10 tisíc obyvatel.